Home Επικαιρότητα Εγκρίθηκε το pembrolizumab για καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων
Εγκρίθηκε το  pembrolizumab για καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων

Εγκρίθηκε το pembrolizumab για καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων

0

Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε δύο νέες αγωγές με pembrolizumab

ως θεραπεία 1ης γραμμής για το μεταστατικό ή μη εγχειρήσιμο υποτροπιάζον καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC)

Το pembrolizumab είναι η πρώτη εγκεκριμένη στην Ευρώπη ανοσοθεραπεία (αντί-PD-1)

ως θεραπεία 1ης γραμμής του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου

ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν PD-L1 (CPS ≥1)

Η έγκριση βασίστηκε στο σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση που διαπιστώθηκε στη κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ, KEYNOTE-048

Διαθέσιμες στην Ευρώπη είναι πλέον δύο αγωγές με pembrolizumab ως μονοθεραπεία ή ως συνδυαστική αγωγή με καθιερωμένο σχήμα χημειοθεραπείας- για τη θεραπεία 1ης γραμμής τωνασθενών με μεταστατικό ή μη εγχειρήσιμο υποτροπιάζον καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν PD-L1 (CPS ≥1).

H Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το pembrolizumab, μία ανοσοθεραπεία (antiPD-1 θεραπεία), ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πλατίνα και 5-φθοροουρακίλη (5-FU) ωςθεραπεία 1ης γραμμής, μετά τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, KEYNOTE-048.Έτσι, το pembrolizoumab καθίσταται η πρώτη ανοσοθεραπεία που λαμβάνει έγκριση ως θεραπεία 1ης γραμμής στην Ευρώπη για τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, ο οποίος μέχρι τώρα αντιμετωπιζόταν με τον ίδιο τρόπο περισσότερο από μια δεκαετία.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ, KEYNOTE-048, το pembrolizumabσυγκρίθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία (σετουξιμάμπη με καρβοπλατίνη ή σισπλατίνη και με5-FU) και κατέδειξε σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) ως μονοθεραπεία (HR = 0,74 [95% CI, (0,61-0,90), p = 0,00133] και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (HR = 0,65 [95% CI, 0.53-0.80] L1 (CPS ≥1) σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν PD-L1 (CPS ≥1).

«Αυτή η νόσος είναι ιδιαίτερα εξουθενωτική, καθώς επηρεάζει σημαντικά την εμφάνιση του ασθενούς και τις καθημερινές λειτουργίες του, όπως το φαγητό και την ομιλία», δήλωσε ο Kevin Harrington, ερευνητής της μελέτης KEYNOTE-048, καθηγητής βιολογικών θεραπειών καρκίνου στο Ινστιτούτο για την Έρευνα του καρκίνου (Institute of Cancer Research) του Λονδίνου, και σύμβουλος κλινικός ογκολόγος στο Royal Marsden NHS Foundation Trust. «Λαμβάνοντας υπόψη τη μεγάλη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές, μας ενθαρρύνει η σημερινή έγκριση τουpembrolizumab στην Ευρώπη, η οποία θα επιτρέψει σε ορισμένους ασθενείς να υποβληθούν σε ανοσοθεραπεία νωρίτερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους».

Η συγκεκριμένη έγκριση επιτρέπει την εμπορική διάθεση του pembrolizumab ως μονοθεραπείαςκαι σε συνδυασμό, στο σύνολο των 28 κρατών-μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στην Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία.

Σχετικά με τον καρκίνο κεφάλης και τραχήλου

Ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου περιλαμβάνει διάφορους όγκους που αναπτύσσονται γύρω από τον λαιμό, τον λάρυγγα, τη μύτη, τους παραρρίνιους κόλπους και το στόμα. Οι περισσότεροι τύποι καρκίνων κεφαλής και τραχήλου είναι καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων που ξεκινούν από τα επίπεδα πλακώδη κύτταρα τα οποία σχηματίζουν τη λεπτή επιφάνεια στις δομές της κεφαλής και του τραχήλου. Οι δύο ουσίες που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου κεφαλής και τραχήλου είναι το τσιγάρο και το αλκοόλ.

Εκτιμάται ότι παγκοσμίως το 2018 τα νέα περιστατικά καρκίνου κεφαλής και τραχήλου ξεπέρασαν τα 705.000, ενώ οι θάνατοι τους 385.000. Στην Ελλάδα τα νέα περιστατικά για την ίδια χρονική περίοδο εκτιμώνται σε περίπου 1.501 και οι θάνατοι σε 626.1

Υποστηρικτικά δεδομένα της Ευρωπαϊκής έγκρισης

Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης III, KEYNOTE-048, μιας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης μελέτης σε 882 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό ή υποτροπιάζον καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) της στοματικής κοιλότητας, φάρυγγα ή λάρυγγα, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει συστηματική θεραπεία για υποτροπιάζουσες ή μεταστατικές νόσους και οι οποίοι θεωρούνταν αθεράπευτοι από τοπικές θεραπείες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματοποιήθηκε με βάση την έκφραση PD-L1 στον όγκο με βαθμολογία αναλογίας όγκου(TPS)> 50% ή <50%), κατάστασης HPV (θετική ή αρνητική) και κατάστασης απόδοσης με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 έναντι 1). Τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 σε έναν από τα ακόλουθα σκέλη θεραπείας:

Pembrolizumab 200 mg ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες.
Pembrolizumab 200 mg ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, ενδοφλέβια χορήγησηκαρβοπλατίνης AUC 5 mg / mL / min κάθε τρεις εβδομάδες ή ενδοφλέβια χορήγηση σισπλατίνης 100 mg / m2 κάθε τρεις εβδομάδες και 5-FU 1000 mg / m2 / ημέρα ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 96 ώρες κάθε τρεις εβδομάδες (μέγιστο έξι κύκλοι πλατίνας και 5-FU).
Cetuximab (σεξουτιμάμπη) 400 mg / m2 ενδοφλεβίως ως αρχική δόση, στη συνέχεια 250 mg / m2 ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα, καρβοπλατίνη AUC 5 mg / mL / min ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες ή σισπλατίνη 100 mg / m2 ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες και 5-FU 1000 mg / m2 / ημέρα ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 96 ώρεςκάθε τρεις εβδομάδες (μέγιστο έξι κύκλοι σισπλατίνας και 5-FU).

Η αγωγή με pembrolizumab συνεχίστηκε μέχρι την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήριαRECIST v1.1- εξέλιξη της νόσου, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή, μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι ένα μέγιστο διάστημα 24 μηνών.

Δεδομένα αποτελεσματικότητας για το pembrolizumab ως μονοθεραπεία στο KEYNOTE-048 με έκφραση PDL1 (CPS ≥1)

Endpoint
Pembrolizumab
n=257
Standard
Treatment*
n=255
OS
Number (%) of patients with event
197 (77%)
229 (90%)
Median in months (95% CI)
12.3 (10.8, 14.3)
10.3 (9.0, 11.5)
Hazard ratio (95% CI)
0.74 (0.61, 0.90)
p-Value
0.00133
PFS
Number (%) of patients with event
228 (89%)
237 (93%)
Median in months (95% CI)
3.2 (2.2, 3.4)
5.0 (4.8, 6.0)
Hazard ratio (95% CI)
1.13 (0.94, 1.36)
p-Value
0.89580
ORR
Objective response rate§ (95% CI)
19.1% (14.5, 24.4)
35% (29.1, 41.1)
Complete response
5%
3%
Partial response
14%
32%
p-Value
1.0000
Duration of Response
Median in months (range)
23.4 (1.5+, 43.0+)
4.5 (1.2+, 38.7+)
% with duration ≥6 months
81%
36%
*Cetuximab, platinum, and 5-FU
Based on the stratified Cox proportional hazard model
Based on stratified log-rank test
§Response: Best objective response as confirmed complete response or partial response
Based on Miettinen and Nurminen method stratified by ECOG (0 vs. 1), HPV status (positive vs. negative) and PD-L1 status (strongly positive vs. not strongly positive)

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την pembrolizumab συν χημειοθεραπεία στο KEYNOTE-048 με έκφραση PDL1 (CPS ≥1)

Endpoint
Pembrolizumab +
Platinum Chemotherapy +
5-FU
n=242
Standard
Treatment*
n=235
OS
Number (%) of patients with event
177 (73%)
213 (91%)
Median in months (95% CI)
13.6 (10.7, 15.5)
10.4 (9.1, 11.7)
Hazard ratio (95% CI)
0.65 (0.53, 0.80)
p-Value
0.00002
PFS
Number (%) of patients with event
212 (88%)
221 (94%)
Median in months (95% CI)
5.1 (4.7, 6.2)
5.0 (4.8, 6.0)
Hazard ratio (95% CI)
0.84 (0.69, 1.02)
p-Value
0.03697
ORR
Objective response rate§(95% CI)
36% (30.3, 42.8)
36% (29.6, 42.2)
Complete response
7%
3%
Partial response
30%
33%
p-Value
0.4586
Duration of Response
Median in months (range)
6.7 (1.6+, 39.0+)
4.3 (1.2+, 31.5+)
% with duration ≥6 months
54%
34%
*
Cetuximab, platinum, and 5-FU
Based on the stratified Cox proportional hazard model
Based on stratified log-rank test
§
Response: Best objective response as confirmed complete response or partial response
Based on Miettinen and Nurminen method stratified by ECOG (0 vs. 1), HPV status (positive vs. negative) and PD-L1 status (strongly positive vs. not strongly positive

Η ασφάλεια του pembrolizumab, ως μονοθεραπείας, έχει αξιολογηθεί σε 5.884 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, με μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ που έχει εξαιρεθεί (επικουρική θεραπεία), μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL), καρκίνωμα του ουροθηλίου ή καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) σε τέσσερις δόσεις (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες) σε κλινικές μελέτες. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 7,3 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 31 μήνες) και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το pembrolizumab ήταν κόπωση (32%), ναυτία (20%) και διάρροια (20%). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη μονοθεραπεία ήταν σοβαρότητας Βαθμού 1 ή 2. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.

Η ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ή καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC), έχει αξιολογηθεί σε 1.067 ασθενείς σε κλινικές μελέτες, ,που έλαβαν 200 mg, 2 mg/kg ή 10 mg/kg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (50%), ναυτία (50%), κόπωση (37%), δυσκοιλιότητα (35%), διάρροια (30%), ουδετεροπενία (30%), μειωμένη όρεξη (28%) και εμετοί (25%). Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 σε ασθενείς με NSCLC ήταν 67% για τη συνδυασμένηθεραπεία με pembrolizumab και 66% για χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με HNSCC ήταν 85% για συνδυασμένη θεραπεία με pembrolizumab και 84% για χημειοθεραπεία μαζί με cetuximab(σεξουτιμάμπη).

Σχετικά με το pembrolizumab ως ενδοφλέβια έγχυση των 100 mg

Το pembrolizumab είναι μια ανοσοθεραπεία (anti-PD1 παράγοντας) που δρα αυξάνοντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ανθρώπου να εντοπίζει και να καταπολεμά τα νεοπλασματικά κύτταρα. Πρόκειται για ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, που εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-1 και των συνδετών του (των PD-L1 και PD-L2) ενεργοποιώντας έτσι τα Τ- λεμφοκύτταρα, γεγονός που μπορεί να έχει επίδραση τόσο στα  νεοπλασματικά αλλά και τα υγιή κύτταρα.

Το κλινικό πρόγραμμα του pembrolizumab περιλαμβάνει μέχρι σήμερα περισσότερες από 1000 κλινικές μελέτες και διερευνούν το pembrolizumab σε ένα μεγάλο εύρος καρκίνων και θεραπευτικών σχημάτων. Στόχος του προγράμματος είναι να γίνει κατανοητός ο ρόλος του pembrolizumab ως αντι-καρκινικήςθεραπείας, καθώς και οι παράγοντες που μπορούν να προβλέψουν την πιθανότητα ενός ασθενούς να επωφεληθεί από τη θεραπεία με pembrolizumab συμπεριλαμβανομένης της διερεύνησης διαφόρων βιοδεικτών.