Τι είναι τα microRNA για τα οποία δόθηκε το Νόμπελ Ιατρικής

Όταν οι Victor Ambros και ο Gary Ruvkun ανακάλυψαν ένα νέο μόριο, που ονόμασαν microRNA, τη δεκαετία του 1980, ήταν μια συναρπαστική παρέκκλιση από το κεντρικό δόγμα της μοριακής βιολογίας.

Aναγνωρισμένοι σήμερα με το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής 2024, οι Ambros και Ruvkun είχαν εντοπίσει ένα νέο είδος γενετικού υλικού, που άλλαξε τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές κατανοούσαν τη γονιδιακή ρύθμιση.

Όπως το DNA, το RNA είναι μια μορφή γενετικού υλικού που αποτελείται από μεμονωμένα νουκλεοτίδια συνδεδεμένα σε αλυσίδες. Σύμφωνα με το κεντρικό δόγμα, η γενετική πληροφορία ρέει προς μία κατεύθυνση: το DNA μεταγράφεται σε RNA και το RNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Ωστόσο, ορισμένα RNA δεν μεταφράζονται ποτέ και δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Το microRNA είναι ένας τύπος από αυτά τα λεγόμενα «μη κωδικοποιητικά RNA». Είναι μικρά τμήματα γενετικού υλικού, που, αντί να κωδικοποιούν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη, ελέγχουν τα RNA που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες. Στην πραγματικότητα, τα microRNA ενεργοποιούν και απενεργοποιούν συγκεκριμένα γονίδια.

MicroRNA και ασθένεια

Οι επιστήμονες θεωρούν τα microRNA κύριους ρυθμιστές του γονιδιώματος, λόγω της ικανότητάς τους να συνδέονται και να αλλάζουν την έκφραση πολλών RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Πράγματι, ένα μόνο microRNA μπορεί να ρυθμίσει από 10 έως 100 RNA. Αντί να μεταφράζουν το DNA σε πρωτεΐνες, συνδέονται με RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, για να σιωπήσουν συγκεκριμένα γονίδια.

Ο λόγος που τα microRNA μπορούν να ρυθμίσουν μια τόσο διαφορετική δεξαμενή RNA πηγάζει από την ικανότητά τους να συνδέονται με RNA-στόχους. Αυτό σημαίνει ότι ένα μεμονωμένο microRNA μπορεί, συχνά, να ρυθμίζει μια δεξαμενή στόχων, που εμπλέκονται σε παρόμοιες διαδικασίες στο κύτταρο, οδηγώντας σε ενισχυμένη απόκριση.

Επειδή ένα μεμονωμένο microRNA μπορεί να ρυθμίσει πολλά γονίδια, πολλά microRNA μπορούν να συμβάλουν στην εμφάνιση ασθένειας, όταν γίνουν δυσλειτουργικά. Το 2002, εντοπίστηκε, για πρώτη φορά, ο ρόλος που διαδραματίζουν τα δυσλειτουργικά microRNA σε άτομα με έναν τύπο καρκίνου του αίματος και του μυελού των οστών, που ονομάζεται «χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία». Αυτός ο καρκίνος προκύπτει από την απώλεια δύο microRNA, που συνήθως εμπλέκονται στην παρεμπόδιση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Από τότε, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει πάνω από 2.000 microRNA σε ανθρώπους, πολλά από τα οποία έχουν αλλοιωθεί σε διάφορες ασθένειες.

Το πεδίο έρευνας έχει αναπτύξει μια αρκετά σταθερή κατανόηση του τρόπου, με τον οποίο η δυσλειτουργία των microRNA συμβάλλει στην εμφάνιση ασθένειας. Η αλλαγή ενός microRNA μπορεί να αλλάξει πολλά άλλα γονίδια, με αποτέλεσμα μια πληθώρα αλλαγών που μπορούν συλλογικά να αναδιαμορφώσουν τη φυσιολογία του κυττάρου. Για παράδειγμα, πάνω από το ήμισυ όλων των καρκίνων έχουν σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα σε ένα microRNA, το οποίο ονομάζεται «miR-34a». Επειδή το miR-34a ρυθμίζει πολλά γονίδια, που εμπλέκονται στην πρόληψη της ανάπτυξης και της μετανάστευσης των καρκινικών κυττάρων, η απώλεια του miR-34a μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου.

Οι ερευνητές εξετάζουν τη χρήση των microRNA ως θεραπευτικών μέσων για τον καρκίνο, τις καρδιακές παθήσεις, τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες κ.ά. Ενώ τα αποτελέσματα στο εργαστήριο ήταν πολλά υποσχόμενα, η εισαγωγή θεραπειών microRNA στην κλινική πράξη έχει αντιμετωπίσει πολλαπλές προκλήσεις. Πολλές σχετίζονται με την αναποτελεσματική παροχή στα κύτταρα-στόχους και την κακή σταθερότητα, που περιορίζει την αποτελεσματικότητά τους.

Παροχή microRNA στα κύτταρα

H παροχή θεραπειών microRNA στα κύτταρα είναι δύσκολη, επειδή οι θεραπείες με microRNA πρέπει να παρέχονται, ειδικά, σε άρρωστα κύτταρα, αποφεύγοντας τα υγιή. Σε αντίθεση με τα εμβόλια mRNA για τη νόσο COVID-19, που στοχεύουν να εκπαιδεύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, οι θεραπείες με microRNA πρέπει να ξεγελάσουν τον οργανισμό ότι δεν αποτελούν κάτι ξένο, προκειμένου να αποφευχθεί μια επίθεση του ανοσοποιητικού και να φτάσουν στα προβλεπόμενα κύτταρα.

Οι επιστήμονες μελετούν διάφορους τρόπους, για να παραδώσουν θεραπείες με microRNA σε συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους. Μια μέθοδος που συγκεντρώνει την προσοχή βασίζεται στην απευθείας σύνδεση του microRNA με έναν συνδέτη, ένα είδος μικρού μορίου, που συνδέεται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων. Σε σύγκριση με τα υγιή κύτταρα, τα νοσούντα μπορεί να έχουν δυσανάλογο αριθμό επιφανειακών πρωτεϊνών ή υποδοχέων. Έτσι, οι συνδέτες μπορούν να βοηθήσουν τα microRNA να πάνε, ειδικά, στα νοσούντα κύτταρα, αποφεύγοντας τα υγιή. Ο πρώτος συνδέτης, που εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για την παροχή microRNA, είναι η Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη ή GalNAc, που παρέχει κατά προτίμηση RNA στα ηπατικά κύτταρα.

Ο εντοπισμός συνδετών απαιτεί την εύρεση υποδοχέων που εκφράζονται σε αρκετά υψηλά επίπεδα στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Τυπικά, χρειάζονται πάνω από 1 εκατ. αντίγραφα ανά κύτταρο, προκειμένου να επιτευχθεί η επαρκής παροχή φαρμάκου. Ένας συνδέτης, που ξεχωρίζει, είναι το φολικό οξύ, που αναφέρεται, επίσης, ως βιταμίνη Β9, ένα μικρό μόριο κρίσιμο σε περιόδους ταχείας κυτταρικής ανάπτυξης, όπως η εμβρυϊκή ανάπτυξη. Επειδή ορισμένα καρκινικά κύτταρα έχουν πάνω από 1 εκατ. υποδοχείς φολικού οξέος, αυτός ο συνδέτης παρέχει επαρκή ευκαιρία να απελευθερώσει αρκετό θεραπευτικό RNA, για να στοχεύσει διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, ένα μόριο που ονομάζεται «FolamiR-34a» (folate linked to miR-34a) διαπιστώθηκε ότι μειώνει το μέγεθος των όγκων.