Για δεκαετίες θεωρούνταν ότι το λίπος στον εγκέφαλο δεν επηρεάζει τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως το Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, νέα μελέτη του Πανεπιστημίου Purdue στις ΗΠΑ ανατρέπει αυτή την υπόθεση, δείχνοντας ότι η υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων στα μικρογλοία περιορίζει την ικανότητά τους να προστατεύουν τον νευρικό ιστό.
Η ανακάλυψη ανοίγει τον δρόμο για καινοτόμες θεραπείες που αξιοποιούν τη βιολογία των λιπιδίων, με στόχο την ενίσχυση της λειτουργίας των μικρογλοίων και τη βελτίωση της υγείας των νευρώνων σε ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ.
Στις περισσότερες προσπάθειες ανάπτυξης φαρμάκων για την Αλτσχάιμερ επικεντρώνεται η έρευνα στις πρωτογενείς παθολογίες της νόσου, όπως οι πλάκες β-αμυλοειδούς και τα πλέγματα της πρωτεΐνης ταυ. Ο επικεφαλής της μελέτης, Γκαουράβ Τσόπρα, ωστόσο, επικεντρώθηκε στα κύτταρα που περιβάλλουν τις νοσούσες περιοχές του εγκεφάλου και εμφανίζουν αφύσικα υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος.
«Κατά τη γνώμη μας, η άμεση στόχευση των πλακών ή των πλεγμάτων δεν λύνει το πρόβλημα. Πρέπει να αποκαταστήσουμε τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων στον εγκέφαλο. Η μείωση της συσσώρευσης λίπους είναι το κλειδί, καθώς δυσκολεύει το ανοσοποιητικό σύστημα να κάνει τη δουλειά του και να διατηρεί την ισορροπία. Αν στοχεύσουμε αυτές τις οδούς, μπορούμε να επαναφέρουμε την ικανότητα των μικρογλοίων να καταπολεμούν την ασθένεια και να κρατούν τον εγκέφαλο σε ισορροπία» εξηγεί ο Τσόπρα.
Ιστορικά, ο Αλοΐσιος Άλτσχαϊμερ είχε παρατηρήσει σταγονίδια λιπιδίων στους εγκεφάλους ασθενών, τα οποία μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν υποπροϊόντα της νόσου. Η ομάδα του Τσόπρα εντόπισε, αντίθετα, ότι οι συσσωρεύσεις λιπιδίων σε μικρογλοία και αστροκύτταρα συνδέονται άμεσα με τη νευροεκφύλιση, δημιουργώντας ένα «νέο λιπιδικό μοντέλο νευροεκφύλισης» και ονομάζοντας τις συσσωρεύσεις «λιπιδικές πλάκες».
Οι μηχανισμοί των μικρογλοίων, που φυσιολογικά καθαρίζουν θραύσματα μέσω φαγοκυττάρωσης, μειώνουν την αποτελεσματικότητά τους κατά 40% όταν βρίσκονται κοντά σε πλάκες αμυλοειδούς-βήτα, συσσωρεύοντας διπλάσια λιπιδικά σταγονίδια. Η έρευνα έδειξε ότι τα κύτταρα μετατρέπουν τα λιπαρά οξέα σε τριακυλογλυκερόλη (TAG), αποθηκεύοντας λίπος αντί να το χρησιμοποιούν για ενέργεια, με κεντρικό ρόλο στο ένζυμο DGAT2. Δοκιμάστηκαν δύο μόρια: ένα αναστέλλει τη δράση του DGAT2 και ένα δεύτερο προάγει την αποδόμησή του. Η δεύτερη προσέγγιση μείωσε τα λιπίδια στον εγκέφαλο, αποκατέστησε τη λειτουργία των μικρογλοίων και βελτίωσε τους δείκτες υγείας των νευρώνων σε ζωικά μοντέλα Αλτσχάιμερ.
«Όταν στοχεύουμε το ένζυμο που παράγει λίπος και το απομακρύνουμε ή το υποβαθμίζουμε, επαναφέρουμε την ικανότητα των μικρογλοίων να καταπολεμούν την ασθένεια και να κρατούν τον εγκέφαλο σε ισορροπία», εξηγεί ο Τσόπρα.
«Πρόκειται για ένα συναρπαστικό εύρημα που αποκαλύπτει πώς μια τοξική πρωτεϊνική πλάκα επηρεάζει άμεσα τον τρόπο με τον οποίο σχηματίζονται και μεταβολίζονται τα λιπίδια από τα μικρογλοιακά κύτταρα στους εγκεφάλους των ασθενών με Αλτσχάιμερ», δήλωσε η Πρίγια Πρακάς, πρώτη συν-συγγραφέας της μελέτης.
«Ενώ η πιο πρόσφατη έρευνα επικεντρώνεται στη γενετική βάση της νόσου, η έρευνά μας αναδεικνύει τον ρόλο των λιπιδίων και των μεταβολικών τους οδών στα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, με στόχο την αποκατάσταση της λειτουργίας τους και την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της νόσου», υπογραμμίζει.
«Εντοπίζοντας το λιπιδικό φορτίο και τον ρυθμιστικό μηχανισμό DGAT2, αναδεικνύουμε μια εντελώς νέα θεραπευτική προοπτική. Αποκαθιστώντας τον μεταβολισμό της μικρογλοίας, μπορείτε να αποκαταστήσετε την άμυνα του εγκεφάλου έναντι των ασθενειών», τονίζει ο Παλάκ Μαντσάντα, συν-συγγραφέας της μελέτης.
