1. Home
  2. Αξίζει
  3. να
  4. δείτε
  5. Ε. Γιαννάκη: «Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να απαλλάξει τους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία από μεταγγίσεις δια βίου»
Ε. Γιαννάκη: «Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να απαλλάξει τους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία από μεταγγίσεις δια βίου»

Ε. Γιαννάκη: «Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να απαλλάξει τους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία από μεταγγίσεις δια βίου»

0

Η Δρ. Ευαγγελία Γιαννάκη, διευθύντρια στη Μονάδα Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας της Αιματολογικής Κλινικής – Μονάδας Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων του Νοσοκομείου Γεώργιος Παπανικολάου, στη Θεσσαλονίκη, μίλησε στο www.allabouthealth.gr για τις ευχάριστες εξελίξεις που υπάρχουν στη θεραπευτική αντιμετώπιση της μεσογειακής αναιμίας, ένα νόσημα που ταλαιπωρεί περίπου 2.200 Έλληνες και που μέχρι σήμερα η μόνη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για τους ασθενείς αυτούς ήταν η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Πλέον, όμως, η γονιδιακή θεραπεία έρχεται να τους απαλλάξει από τις μεταγγίσεις!

Συνέντευξη: Μάρθα Φραγκάκη

  1. Κυρία Γιαννάκη πείτε μας λίγα λόγια για τη μεσογειακή αναιμία, αλλά και για τις επιπτώσεις που έχει στους ασθενείς.

Η μεσογειακή αναιμία ή θαλασσαιμία (γνωστή παλαιότερα ως αναιμία Cooley) είναι μια βαριά, κληρονομική μορφή αναιμίας που προκαλείται από πολλές (>200), διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της β-σφαιρίνης. Ένας ασθενής με μεσογειακή αναιμία δεν μπορεί να παράγει αρκετή αιμοσφαιρίνη, δηλ. την πρωτεΐνη που υπάρχει στα ερυθρά αιμοσφαίρια και μεταφέρει το οξυγόνο από τους πνεύμονες στους ιστούς και αποτελεί τετραμερές μόριο δύο αλυσίδων α-σφαιρίνης και δύο αλυσίδων β-σφαιρίνης (α2β2).

Κύρια χαρακτηριστικά της μεσογειακής αναιμίας αποτελούν εκτός της μειωμένης μεταφοράς οξυγόνου στους ιστούς, η καταστροφή των κυττάρων της ερυθράς σειράς στο μυελό και στην περιφέρεια (αιμόλυση), η ανάπτυξη αιμοποιητικών εστιών σε μη αιμοποιητικά όργανα (σπλήν, ήπαρ) αλλά και η υπερβολική συγκέντρωση σιδήρου σε διάφορα όργανα του σώματος. Η υπερφόρτωση σε σίδηρο των ζωτικών οργάνων λόγω της νόσου αλλά και των χρόνιων μεταγγίσεων που απαιτούνται για να συντηρηθούν οι ασθενείς στη ζωή, μπορεί να προκαλέσει στους ασθενείς, με το πέρασμα του χρόνου, βλάβες στην καρδιά, το ήπαρ, καθώς και στους αδένες του οργανισμού. Για να αποφευχθεί αυτό, οι πάσχοντες χρειάζεται εκτός από τις μεταγγίσεις, να λαμβάνουν καθημερινά αποσιδήρωση. Με βάση τα παραπάνω, γίνεται εύκολα κατανοητό ότι οι πάσχοντες από θαλασσαιμία εμφανίζουν σημαντική νοσηρότητα αλλά και πρώϊμη θνητότητα όταν δεν συμμορφώνονται επαρκώς στη συμβατική θεραπεία, ενώ έχουν σοβαρά επηρεασμένη ποιότητα ζωής.

  1. Ποια τα αίτια εμφάνισης της β-θαλασσαιμίας; Πόσοι είναι οι ασθενείς στη χώρα μας;

Η β-θαλασσαιμία είναι γενετικό νόσημα, καθώς οι διάφορες μεταλλάξεις που την προκαλούν μεταβιβάζονται από τους γονείς στα παιδιά. Να αναφέρουμε πως η β-θαλασσαιμία κατηγοριοποιείται σε δύο βασικούς τύπους με βάση τον γονότυπο, στη β+ και τη β0 θαλασσαιμία.  Συγκεκριμένα, ανάλογα με τις μεταλλάξεις που προκαλούν τη β-θαλασσαιμία μπορεί να παράγεται μικρή (β+ γονότυπος) ή καθόλου (β0 γονότυπος) ποσότητα β-αλυσίδων σφαιρίνης. Παράλληλα, οι α-αλυσίδες σφαιρίνης παράγονται φυσιολογικά και αυτή η ποσοτική ανισορροπία οδηγεί σε θάνατο των προγονικών κυττάρων της ερυθράς σειράς που δεν μπορούν να ωριμάσουν φυσιολογικά και να παραγάγουν φυσιολογική αιμοσφαιρίνη με αποτέλεσμα ανεπαρκή αιμοποίηση που εκδηλώνεται στο περιφερικό αίμα ως βαριά αναιμία με ταυτόχρονη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων του αίματος (αιμόλυση).

Στην Ελλάδα, συγκεκριμένα, ένα ποσοστό περίπου 8% του γενικού πληθυσμού είναι φορείς της β-θαλασσαιµίας (ετεροζυγώτες). Ένας απλός φορέας β-θαλασσαιµίας µπορεί να παρουσιάζει ελαφριά αναιµία χωρίς καµία άλλη επίπτωση στην υγεία του. Ωστόσο, ο οµόζυγος ή διπλά ετερόζυγος ασθενής ο οποίος έχει κληρονοµήσει δύο παθολογικά γονίδια β-σφαιρίνης, ένα από κάθε γονέα, πάσχει από β-θαλασσαιμία. Ο αριθμός των ασθενών στη χώρας μας ανέρχεται σε περίπου 2.200, οι οποίοι στη συντριπτική τους πλειοψηφία είναι ενήλικες.

 

  1. Τι περιλαμβάνει μέχρι σήμερα η θεραπευτική αντιμετώπιση της μεσογειακής αναιμίας και τι αποτελέσματα έχει ως προς την κατάσταση αλλά και την ποιότητα ζωής των ασθενών;

Μέχρι πρόσφατα, η μόνη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για τους ασθενείς αυτούς ήταν η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Δυστυχώς, όμως, μόνον ένα μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να έχει έναν καλά συμβατό δότη (25-30%), έτσι ώστε να υποβληθεί με ασφάλεια στην αλλογενή μεταμόσχευση και να μπορέσει να ανεξαρτητοποιηθεί από μεταγγίσεις. Ακόμη και στην  περίπτωση όμως που υπάρχει πλήρως συμβατός δότης, η μεταμόσχευση θα πρέπει να γίνει νωρίς (μέχρι την ηλικία των 14 ετών), γιατί σε μεγαλύτερες ηλικίες αυξάνει σημαντικά η τοξικότητα της μεθόδου. Επειδή γίνεται χρήση υγιών κυττάρων από άλλο άτομο, η αλλογενής μεταμόσχευση επιπλέκεται με πολλές σοβαρές ανοσολογικές αντιδράσεις. Στην ουσία, μέχρι πρόσφατα, δεν υπήρχε καμία θεραπεία ίασης για τη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με μεσογειακή αναιμία. Η μόνη ευρέως διαθέσιμη θεραπεία ήταν η συμβατική, αυτή της εξάρτησης από τις χρόνιες μεταγγίσεις και την καθημερινή αποσιδήρωση, βεβαίως με πολύ σοβαρές συνέπειες στην καθημερινότητα και στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Αυτή η σοβαρή επίπτωση στην ποιότητα ζωής των ασθενών, απομακρύνει κάποιους από τη συμμόρφωση στη θεραπεία, με αποτέλεσμα οι ασθενείς αυτοί να παρουσιάζουν βαριές βλάβες ζωτικών οργάνων και μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

 

  1. Οι γονιδιακές θεραπείες έχουν κάνει θαύματα σε πολλά είδη ασθενειών! Υπάρχει κάποια σχετική εξέλιξη σε σχέση με το εν λόγω είδος θεραπείας και τη β-θαλασσαιμία;

Σήμερα είμαστε σε θέση να μιλήσουμε για ουσιαστική καινοτομία στο πεδίο της θεραπείας της β-θαλασσαιμίας, καθώς έχει αποδειχθεί ότι η γονιδιακή θεραπεία είναι δυνατό να απαλλάξει τους ασθενείς από μεταγγίσεις δια βίου. Μάλιστα, αυτό έχει αποτυπωθεί σε κλινικές μελέτες που έχουν παρουσιαστεί σε διεθνή συνέδρια και φόρα τα τελευταία 2-3 χρόνια, όπου τεκμηριώνεται πως ασθενείς που πάσχουν από β-θαλασσαιμία μπορούν να γίνουν ανεξάρτητοι μεταγγίσεων σε μεγάλο ποσοστό (75-89% ανάλογα με τον γονότυπο). Αξίζει να αναφέρουμε ότι σε επικαιροποίηση των αποτελεσμάτων από τη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που σήμερα ξεπερνούν τους 60 διεθνώς (συμπεριλαμβανομένων και 2 Ελλήνων ασθενών), με βάση τα στοιχεία που ανακοινώθηκαν τον περασμένο Δεκέμβριο στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH), φάνηκε ότι το αποτέλεσμα αυτό έχει μακρά διάρκεια, καθώς όλοι οι ασθενείς που πέτυχαν ανεξαρτησία από μεταγγίσεις εξακολουθούν να τη διατηρούν, κάποιοι μάλιστα, συμπλήρωσαν έξι χρόνια παρακολούθησης.

 

  1. Πείτε μας λίγα λόγια για το πώς λειτουργεί αυτή η καινοτόμος θεραπεία.

Η γονιδιακή θεραπεία κάνει χρήση των ίδιων των κυττάρων του ασθενούς και άρα καταργεί την ανάγκη ανεύρεσης ενός συμβατού δότη καθώς και τις ανοσολογικές επιπλοκές της αλλογενούς μεταμόσχευσης. Τα κύτταρα του ασθενούς διορθώνονται εκτός του σώματος με την εισαγωγή ενός φυσιολογικού αντιγράφου του β γονιδίου, το οποίο είναι μεταλλαγμένο στα κύτταρα των ασθενών. Μετά την εξωσωματική διόρθωση των κυττάρων σε εξειδικευμένα εργαστήρια, τα διορθωμένα πλέον κύτταρα επανεγχύονται πίσω στον ασθενή μετά από ένα ισχυρό χημειοθεραπευτικό σχήμα. Το τελευταίο χρειάζεται για να καταστρέψει τελείως τον θαλασσαιμικό μυελό και να δώσει τη δυνατότητα στα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα να αναγεννήσουν τον μυελό των οστών και να αποδώσουν φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια και επαρκείς ποσότητες αιμοσφαιρίνης.

 

  1. Ποια είναι η δική σας συμβολή και της ελληνικής επιστημονικής κοινότητας εν γένει στις εξελίξεις γύρω από τη γονιδιακή θεραπεία και τη β-θαλασσαιμία;

Η έρευνα για τη γονιδιακή θεραπεία της μεσογειακής αναιμίας στην Ελλάδα ξεκίνησε πριν περίπου 20 χρόνια όσον αφορά όλη τη διαδικασία που χρειάστηκε για να αναπτυχθεί η υποδομή και τεχνογνωσία που απαιτείται για να μπορέσει να γίνει μια τέτοια απαιτητική έρευνα και στην χώρα μας. Ο αείμνηστος καθηγητής Γιώργος Σταματογιαννόπουλος, ο οποίος άφησε ένα τεράστιο επιστημονικό κληροδότημα στην έρευνα της β-θαλασσαιμίας και άσκησε στην Αμερική την ερευνητική του δραστηριότητα από το 1964 έως το 2018 που απεβίωσε, είχε ως όνειρο ζωής να μπορέσει να δημιουργήσει στην Ελλάδα τον πυρήνα αυτόν που θα ξεκινούσε τη γονιδιακή θεραπεία για την μεσογειακή αναιμία. Στο πλαίσιο αυτό ο καθηγητής εκπαίδευσε αρκετούς Ελληνες επιστήμονες στο Σιάτλ, μεταξύ των οποίων ήμουν κι εγώ, με απώτερο στόχο αυτοί οι επιστήμονες να γυρίσουν πίσω στην Ελλάδα και να μπορέσουν να αναπτύξουν και στη χώρα μας τη γονιδιακή θεραπεία για τη μεσογειακή αναιμία. Πρέπει να τονίσω, πως σε συνεργασία μαζί του, δημιουργήθηκε η πρώτη στην Ελλάδα, Μονάδα Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου το 2004 και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκαν σε αυτή, δύο κλινικές μελέτες (με επιδότηση από το Εθνικό Ιδρυμα Υγείας των ΗΠΑ) σε ασθενείς με θαλασσαιμία οι οποίες καθόρισαν τη βέλτιστη μέθοδο κινητοποίησης και συλλογής των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων για τη γονιδιακή θεραπεία της θαλασσαιμίας, η οποία μέθοδος υιοθετήθηκε στη συνέχεια από όλες τις κλινικές δοκιμές που ακολούθησαν μέχρι σήμερα. Δυστυχώς, δεν είναι σήμερα μαζί μας για να δει το αποτέλεσμα των κόπων του που έδωσε καρπούς και δίνει τη δυνατότητα και στους Έλληνες ασθενείς να ωφεληθούν από την γονιδιακή θεραπεία. Αυτό σαν ιστορικό για το πώς ξεκίνησε η γονιδιακή θεραπεία στην Ελλάδα. Η Αιματολογική Κλινική – Μονάδα Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων στο νοσοκομείο Παπανικολάου, συμμετέχει σε διεθνή κλινική μελέτη φάσης 3 (HGB-212), που αφορά ασθενείς με τους πιο βαρείς γονοτύπους, αυτούς που λέμε β0 ή ασθενείς με τη σοβαρή β+ μετάλλαξη IVSI-110. Έτσι λοιπόν, μεταξύ των ασθενών που ωφελήθηκαν από τη διαδικασία της γονιδιακής θεραπείας στο πλαίσιο κλινικών μελετών, ήταν και δύο Έλληνες ασθενείς, οι οποίοι σήμερα είναι ελεύθεροι μεταγγίσεων για 28 και 20 μήνες, αντίστοιχα.

 

  1. Τι διαφορές υπάρχουν μεταξύ της γονιδιακής θεραπείας και των μέχρι τώρα θεραπειών; Θα μπορούν όλοι οι ασθενείς να τη λάβουν;

Η βασική διαφορά της γονιδιακής θεραπείας σε σύγκριση με τη μοναδική μέχρι πρόσφατα θεραπεία ίασης της β-θαλασσαιμίας, την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, είναι ότι στη γονιδιακή θεραπεία αξιοποιούνται τα ίδια τα κύτταρα του ασθενούς, καταργώντας έτσι την ανάγκη ανεύρεσης ενός συμβατού δότη, καθώς και τις ανοσολογικές επιπλοκές της αλλογενούς μεταμόσχευσης. Τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του ασθενούς (δηλ. τα «μητρικά» κύτταρα στον μυελό των οστών που δίνουν γένεση σε όλες τις σειρές του αίματος, άρα και στην ερυθρά σειρά) διορθώνονται εκτός του σώματος με την εισαγωγή ενός φυσιολογικού αντιγράφου του β-γονιδίου, το οποίο ενσωματώνεται στο γονιδίωμα των κυττάρων και έτσι ακολουθεί τις αλλεπάλληλες διαιρέσεις των κυττάρων, ασκώντας τη φυσιολογική του λειτουργία μακροπρόθεσμα.

Ως προς το ερώτημα σχετικά με το αν μπορούν όλοι οι ασθενείς με β-θαλασσαιμία να λάβουν γονιδιακή θεραπεία, η ένδειξη έως και σήμερα αφορά ασθενείς με β+ γονοτύπους, 12 ετών και άνω, οι οποίοι είναι εφικτό να υποβληθούν με ασφάλεια στη διαδικασία. Ως εκ τούτου, ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών, ασθενείς με β0/β0 γονοτύπους ή ασθενείς με συννοσηρότες, όπως βαριά αιμοσιδήρωση ήπατος/καρδιάς, πνευμονική υπέρταση ή μειωμένες αναπνευστικές εφεδρείες, νεφρική δυσλειτουργία και άλλες, δεν θα είναι επιλέξιμοι για τη γονιδιακή θεραπεία.

 

  1. Θεωρείτε πως θα έρθει η μέρα που οι πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία θα ανεξαρτητοποιηθούν πλήρως από τις μεταγγίσεις; Θα μπορούμε να μιλάμε για πλήρη ίαση της ασθένειας;

Η πλειονότητα των ασθενών με β+ και β0 γονοτύπους ανεξαρτητοποιούνται από μεταγγίσεις και 11/2-2 χρόνια μετά το πέρας της γονιδιακής θεραπείας σταματούν επίσης την αποσιδήρωση. Αυτό αποτελεί μια δραστική αλλαγή στην ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών, οι οποίοι μεταγγίζονται και αποσιδηρώνονται από τους πρώτους μήνες ή χρόνια της ζωής τους.  Επιπρόσθετα, η απαλλαγή από τη διαδικασία των μεταγγίσεων οδηγεί σε ελαχιστοποίηση ή εξάλειψη της νοσηρότητας, αλλά και της θνητότητας, από τη νόσο, σε μακροπρόθεσμο ορίζοντα. Άρα σε απάντηση της ερώτησής σας, ναι, θεωρώ ότι βάσει των μέχρι σήμερα αποτελεσμάτων, είμαστε σε πολύ καλό δρόμο ώστε να μπορούμε να μιλάμε για πλήρη ίαση της ασθένειας με τη γονιδιακή θεραπεία. Κάτι τέτοιο δεν αποτελεί μόνο δραστική αλλαγή στη ζωή των ασθενών αλλά θα οδηγήσει μακροπρόθεσμα και σε σημαντική αποσυμφόρηση των αιμοδοσιών και του εθνικού συστήματος υγείας.

Λίγα λόγια για την κυρία Γιαννάκη

Η Ευαγγελία Γιαννάκη είναι διευθύντρια στη Μονάδα Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας, Αιμ/κή Κλινική – Μονάδα Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων του Νοσοκομείου Γ.Παπανικολάου και συνεργάτις καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο Washington, Seattle. Αφιερώνει τον χρόνο της στην κλινική φροντίδα αιματολογικών ασθενών και στην έρευνα. Ως ιατρός-επιστήμονας, στοχεύει στην κλινική μετάφραση των ερευνητικών ευρημάτων σε νέες θεραπείες που αξιολογούνται στο πλαίσιο εγκεκριμένων κλινικών μελετών. Κύριο ερευνητικό της ενδιαφέρον είναι η γονιδιακή θεραπεία αιματολογικών νοσημάτων και οι κυτταρικές ανοσοθεραπείες στο πλαίσιο της αλλογενούς μεταμόσχευσης. Υπήρξε κύρια ερευνήτρια εθνικών-ευρωπαϊκών προγραμμάτων για την ανάπτυξη συστημάτων και δικτύων γονιδιακής και κυτταρικής θεραπείας και των πρώτων διεθνώς, κλινικών μελετών κινητοποίησης των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία, που χρηματοδοτήθηκαν από το Εθνικό Ιδρυμα Υγείας (NIH) των ΗΠΑ και οι οποίες κατέδειξαν τη βέλτιστη μέθοδο συλλογής των κυττάρων-στόχων για τη γονιδιακή θεραπεία (ΓΘ) της θαλασσαιμίας, η οποία στη συνέχεια υιοθετήθηκε από όλες τις κλινικές μελέτες ΓΘ που ακολούθησαν. Είναι η κύρια ερευνήτρια διεθνών κλινικών μελετών γονιδιακής θεραπείας φάσης-ΙΙΙ μεταξύ των οποίων, η μελέτη HGB-212, χορήγησης του προϊόντος Lentiglobin σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία, στην οποία συμμετείχαν με επιτυχία και δύο Ελληνες ασθενείς οι οποίοι παραμένουν ελεύθεροι μεταγγίσεων για 12-19 μήνες μέχρι σήμερα. Ασχολείται ερευνητικά επίσης με την κυτταρική ανοσοθεραπεία, και είναι κύρια ερευνήτρια κλινικής μελέτης παραγωγής και χορήγησης ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων πολλαπλής στόχευσης για αντιμετώπιση ευκαιριακών λοιμώξεων μετά από μεταμόσχευση. Είναι μέλος του ΔΣ της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας και Αναπληρώτρια Πρόεδρος του ΔΣ της Ελληνικής Εταιρείας Γονιδιακής Θεραπείας και Αναγεννητικής Ιατρικής. Υπήρξε μέλος της Αιματολογικής και Ανοσολογικής Επιτροπής της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας (ASGCT) και αποτελεί μέλος της Διεθνούς Επιτροπής της ASGCT για δύο θητείες. Είναι μέλος συμβουλευτικής επιτροπής του ΕΟΜ σχετικά με τη λειτουργία οργανισμών προμήθειας ιστών και κυττάρων. Η έρευνά της έχει τιμηθεί με βραβεία σε εθνικά  και διεθνή συνέδρια και έχει πλήθος δημοσιεύσεων σε επιστημονικά περιοδικά με κριτές (h-index 20).