Κλινικό όφελος της ριοσιγουάτης

Μελέτη Φάσης 4 υποδεικνύει κλινικό όφελος της ριοσιγουάτης σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολείς της PDE-5

Κλινική βελτίωση παρουσίασαν οι ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH) που μετέβησαν σε αγωγή με τον διεγέρτη της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), (ριοσιγουάτη) λόγω ανεπαρκούςανταπόκρισης στη θεραπεία με αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης-5 (PDE-5), με βάση τα αποτελέσματα της παγκόσμιας, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής μελέτης Φάσης 4, REPLACE.

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, καταδεικνύοντας κλινική βελτίωση κατά τηνΕβδομάδα 24, η οποία ορίζεται ως δύο εκ των ακολούθων: αύξηση ≥10%/≥30 μέτρα στην εξάλεπτηδοκιμασία βάδισης (6MWD) σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, Λειτουργική Κατηγορία I/II κατά WHOή μείωση ≥30% του N–τελικού άκρου της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT–proBNP) σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, απουσία κλινικής επιδείνωσης.

Ως κλινική επιδείνωση ορίστηκε ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, η νοσηλεία για επιδεινούμενη PAH ή ηεξέλιξη της νόσου. Διπλάσιοι ασθενείς στην ομάδα της ριοσιγουάτης πέτυχαν το σύνθετο πρωτεύονκαταληκτικό σημείο της κλινικής βελτίωσης σε σύγκριση με την ομάδα του PDE5i (41% έναντι 20%, αντίστοιχα) [OR=2,78, CI 95% (1,53–5,06), p=0,0007].

Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια συνάδουν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριοσιγουάτης. Ταδεδομένα της μελέτης REPLACE παρουσιάστηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της ΕυρωπαϊκήςΠνευμονολογικής Εταιρείας (ERS), που πραγματοποιήθηκε διαδικτυακά.

Στην κλινική πρακτική, πολλοί ασθενείς με PAH που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς της PDE-5 μπορείνα μην πετυχαίνουν ή να μη διατηρούν συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους. Η μελέτη REPLACEέδειξε ότι οι ασθενείς με PAH που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολείς της PDE-5 μπορεί ναωφεληθούν από τη μετάβαση στη ριοσιγουάτη, η οποία χρησιμεύει κατ’ αυτόν τον τρόπο ως δυνητικήεπιλογή για την εντατικοποίηση της θεραπείας. Αυτό σημαίνει επίσης ότι οι ασθενείς μπορούν ναπαραμείνουν σε μονοθεραπεία ή σε θεραπεία συνδυασμού δύο παραγόντων προτού προστεθούν άλλεςστοχευμένες θεραπευτικές αγωγές.

Σχετικά με τη μελέτη REPLACE

Η REPLACE [Riociguat rEplacing PDE-5i Therapy evaLuated Against Continued PDE-5i thErapy(Αξιολόγηση της αντικατάστασης της θεραπείας με PDE-5i από ριοσιγουάτη έναντι της συνέχισης τηςθεραπείας με PDE-5i)] είναι μια παγκόσμια, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτηδύο σκελών, Φάσης 4. Διεξήχθη σε 81 κέντρα σε 22 χώρες και αξιολόγησε τις κλινικές επιδράσεις τηςμετάβασης σε ριοσιγουάτη από θεραπεία με αναστολείς της PDE-5 σε ασθενείς με PAH πουκαταδεικνύουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην αγωγή με αναστολείς της PDE-5 είτε ως μονοθεραπεία είτεσε συνδυασμό με ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA). Ο μηχανισμός δράσης της ριοσιγουάτηςδιαφέρει ευκρινώς από αυτόν των αναστολέων της PDE-5, δεδομένου ότι η ριοσιγουάτη δρα ανεξάρτητααπό τα επίπεδα του ενδογενούς μονοξειδίου του αζώτου (NO).

Στη μελέτη που διήρκεσε 24 εβδομάδες, συμμετείχαν 226 ασθενείς με PAH ενδιάμεσου κινδύνου παρά τηθεραπεία με αναστολείς της PDE-5 (σιλδεναφίλη ή ταδαλαφίλη), με ή χωρίς συνδυασμό με κάποιον ERA. Ως ενδιάμεσος κίνδυνος ορίζεται η FC III κατά WHO, με αποτέλεσμα στη δοκιμασία 6MWD μεταξύ 165 και 440 μέτρων, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας/Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ESC/ERS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να αλλάξουν απόPDE5i σε ριοσιγουάτη ή να διατηρήσουν το τρέχον θεραπευτικό τους σχήμα. Στο σκέλος τηςριοσιγουάτης, η χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης ξεκίνησε μετά από μια περίοδο μίας έως δύοημερών χωρίς λήψη θεραπείας, ανάλογα με τον PDE5i που είχε συνταγογραφηθεί προηγουμένως, ακολούθησε η συνήθης περίοδος προσαρμογής της δόσης διάρκειας 8 εβδομάδων (έως και 2,5 mg τρειςφορές την ημέρα) και κατόπιν ακολούθησε μια φάση συντήρησης διάρκειας 16 εβδομάδων.

Διπλάσιοι ασθενείς στην ομάδα της ριοσιγουάτης πέτυχαν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο τηςκλινικής βελτίωσης κατά την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την ομάδα του PDE5i. Τα ποσοστάανταπόκρισης συμφωνούσαν με τα συνολικά αποτελέσματα σε όλες τις διαφορετικές μορφές της PAH καιστις θεραπευτικές αγωγές πριν από τη θεραπεία της μελέτης. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδατης ριοσιγουάτης (1%) εκδήλωσαν αξιολογημένο OR τεκμηριωμένο συμβαν κλινικής επιδείνωσης σεσύγκριση με την ομάδα των PDE5i (9%) [OR=0,10, CI 95% (0,013–0,725), p=0,0047]. Ο χρόνος έως τοπρώτο αξιολογημένο OR τεκμηριωμένο συμβάν κλινικής επιδείνωσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος με τηριοσιγουάτη σε σύγκριση με τον PDE5i (p=0,007).

Η μελέτη REPLACE επιβεβαίωσε ότι η ριοσιγουάτη είναι γενικά καλά ανεκτή σε ασθενείς πουμεταβαίνουν από αναστολείς της PDE5. Τα συνολικά ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοιαμεταξύ των ομάδων θεραπείας (71% για τη ριοσιγουάτη έναντι 66% σε σύγκριση με την ομάδα των PDE5i) με υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων στην ομάδα του PDE5i (17%) σε σύγκριση μετην ομάδα της ριοσιγουάτης (7%).

Για τον σχεδιασμό της μελέτης REPLACE Φάσης 4 λήφθηκαν υπόψη τα αποτελέσματα της μελέτηςRESPITE, η οποία ήταν μια πιλοτική μελέτη για τη ριοσιγουάτη διάρκειας 24 εβδομάδων, σε ασθενείς μεPAH που είχαν εμφανίσει ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία με αναστολείς της PDE-5, και ηοποία παρουσιάστηκε στο Διεθνές Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) το 2016 στο Λονδίνο.

Σχετικά με την πνευμονική υπέρταση

Η πνευμονική υπέρταση (PH) είναι μια σοβαρή, προοδευτική, ιδιαίτερα επιβαρυντική και απειλητική για τη ζωή των ασθενών διαταραχή των πνευμόνων και της καρδιάς, στην οποία η αρτηριακή πίεση στιςπνευμονικές αρτηρίες είναι υψηλότερη του φυσιολογικού, και η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δεξιάκαρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο. Οι ασθενείς με PH μπορεί να εμφανίσουν εξαιρετικά ελαττωμένηικανότητα για σωματική άσκηση και μειωμένη ποιότητα ζωής. Στα συνηθέστερα συμπτώματα της PHσυγκαταλέγονται η δύσπνοια, η κόπωση, η ζάλη και η λιποθυμία, και όλα αυτά επιδεινώνονται από τησωματική κόπωση. Δεδομένου ότι τα συμπτώματα της PH δεν είναι ειδικά, η διάγνωση της μπορεί νακαθυστερήσει ακόμη και δύο χρόνια.

Σχετικά με την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH), μία από τις πέντε μορφές PH, είναι μια προοδευτική καιαπειλητική για τη ζωή νόσος, στην οποία η αρτηριακή πίεση στις πνευμονικές αρτηρίες είναι σημαντικάαυξημένη λόγω αγγειοσύσπασης, και η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια καιθάνατο. Η PAH χαρακτηρίζεται από μορφολογικές αλλαγές του ενδοθηλίου των αρτηριών των πνευμόνωνπου προκαλούν αναδιαμόρφωση του ιστού και αγγειοσύσπαση. Ως επακόλουθο αυτών των αλλαγών, τααιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων συσπώνται, καθιστώντας δυσκολότερο το έργο της καρδιάς ναπροωθήσει το αίμα προς τους πνεύμονες. Η PAH είναι μια σπάνια νόσος και εκτιμάται ότι προσβάλλει 15 έως 52 άτομα ανά εκατομμύριο παγκοσμίως. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η PAH δεν έχει γνωστή αιτία, αν και μερικές φορές μπορεί να είναι κληρονομούμενη.  

Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της PAH, εξακολουθεί να υφίσταταιμια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη, ενώ η θνησιμότητα παραμένει σε υψηλά επίπεδα, γεγονός πουκαταδεικνύει την ανάγκη για πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές.

Σχετικά με τη ριοσιγουάτη

Η Bayer και η MSD (εμπορική επωνυμία της Merck & Co Inc.) έχουν συνάψει παγκόσμια συνεργασία στοθεραπευτικό πεδίο των ρυθμιστών της sGC. Αυτή η συνεργασία έχει ενώσει δύο κορυφαίες φαρμακευτικέςεταιρείες με δηλωμένη πρόθεση να αξιολογήσουν πλήρως αυτή τη θεραπευτική κατηγορία σε τομείςανεκπλήρωτων ιατρικών αναγκών. Η ριοσιγουάτη, ο πρώτος διεγέρτης της sGC είναι προϊόν αυτής τηςσυνεργασίας και αναπτύχθηκε από την Bayer και την MSD. Έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ, στον Καναδά, στην ΕΕ, στην Ιαπωνία και σε αρκετές άλλες χώρες σε ολόκληρο τον κόσμο.