Νέα θεραπευτική προσέγγιση για τη νόσο COVID-19

Τα πρώιμα δεδομένα από μια μικρή κλινική μελέτη υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός της πρωτεΐνης (BTK) (Bruton tyrosine kinase) μπορεί  να παρείχε κλινικό όφελος σε μια μικρή ομάδα ασθενών με σοβαρή COVID-19.

Οι ερευνητές χορήγησαν το φάρμακο acalabrutinib, ενόςαναστολέα της BTK που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας και άλλων λεμφωμάτων. Η χρήση του φαρμάκου σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 και αναπνευστική δυσχέρεια βελτίωσε τους δείκτες που χαρακτηρίζουν την υπερβολική φλεγμονώδηαντίδραση, και πιθανόν την αναπνευστική δυσχέρεια.

Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στις 5 Ιουνίου 2020, στο ιατρικό περιοδικό Science Immunology και αναλύονται από τον Αναπληρωτή Καθηγητή  Ευστάθιο Καστρίτη και τον Καθηγητή της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής και Πρύτανη του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Θάνο Δημόπουλο. Η μελέτηδιεξήχθη από ερευνητές στο Κέντρο Έρευνας για τονΚαρκίνο στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) των ΗΠΑ, σε συνεργασία με ερευνητές από το Εθνικό ΙνστιτούτοΑλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID).

Το φάσμα των εκδηλώσεων της COVID-19 κυμαίνεται από μια ήπια λοίμωξη του αναπνευστικού μέχρι μια σοβαρή νόσο που απαιτεί νοσηλεία, ενώ σε σημαντικό ποσοστό αυτών που θα νοσηλευθούν θα αναπτυχθεί σύνδρομο οξείαςαναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) το οποίο έχει υψηλήθνητότητα. Οι ασθενείς με COVID-19 συχνά εμφανίζουν μιαδιφασική κλινική πορεία με ραγδαία επιδείνωση μετά από μια φάση αρχικής βελτίωση, η οποία οφείλεται σε μιακαθυστερημένη και υπερβολική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. Αυτή η υπερβολική αντίδραση προκαλείται από μια υπερφλεγμονώδη κατάσταση,  μια «καταιγίδα κυτταροκινών».

Φαίνεται ότι αυτή η υπερβολική φλεγμονή είναι ένας σημαντικός μηχανισμός για την πρόκληση του ARDS σεαυτούς τους ασθενείς μέσω της τροποποίησης της συμπεριφοράς κυττάρων του ανοσοποιητικού που βρίσκονται στους πνεύμονες (όπως τα πνευμονικά μακροφάγα, ταδενδριτικά κυττάρα και τα ουδετερόφιλα). Οι ασθενείς μεCOVID-19 έχουν αυξημένα επίπεδα πολλαπλώνφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών στο αίμα (IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, GM-CSF,  IFN-γ, IP-10, MCP-1 και MIP-1α). Οι ασθενείς που εμφανίζουν ARDA και χρειάζονται αντιμετώπιση σε ΜΕΘ έχουν ακόμη υψηλότερα επίπεδα πολλών από τις κυτταροκίνες αυτές.

Η υπερφλεγμονώδης απόκριση στην COVID-19 μοιράζεται βιολογικά χαρακτηριστικά με το σύνδρομο ενεργοποίησηςτων μακροφάγων (αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο), υποδηλώνοντας ότι η στόχευση του έμφυτου σκέλους (μη προσαρμοστικού) του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί ναείναι μια αποτελεσματική στρατηγική. Οι ερευνητές της παρούσας μελέτης και άλλοι ερευνητές έχουν εδώ και αρκετάχρόνια δείξει ότι η πρωτεΐνη BTK παίζει σημαντικό ρόλοστην ανταπόκριση του έμφυτου, μη προσαρμοστικού σκέλους του ανοσοποιητικού συστήματος. Στα μακροφάγα, ειδικοίυποδοχείς που αναγνωρίζουν μόρια (υποδοχείς toll- TLRs) όπως το μονόκλωνο RNA από ιούς (όπως ο SARS-CoV-2), ενεργοποιούνται μέσω σηματοδότησης που εξαρτάται απότην BTK. Αυτή η ενεργοποίηση προκαλεί την παραγωγήπολλαπλών φλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινώνκαθώς και φαγοκυττάρωσης.

Οι ερευνητές, σε αυτή την κλινική μελέτη χορήγησαν τον αναστολέα acalabrutinib σε 19 ασθενείς με επιβεβαιωμένηδιάγνωση COVID-19 που απαιτούσαν νοσηλεία, εμφάνιζαν χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα και είχαν ψηλά επίπεδα δεικτών φλεγμονής στο αίμα. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 11 λάμβαναν συμπληρωματικό οξυγόνο και οκτώ ήταν διασωληνωμένοι.

Εντός μίας έως τριών ημερών από την έναρξη του φαρμάκου, η πλειονότητα των ασθενών στην ομάδα που λάμβανε συμπληρωματικό οξυγόνο (δεν ήταν όμως διασωληνωμένοι) εμφάνισε σημαντική πτώση στους δείκτες της φλεγμονής ενώ βελτιώθηκαν και οι δείκτες οξυγόνωσης. Οι οκτώ από αυτούςτους 11 ασθενείς έλαβαν εξιτήριο από το νοσοκομείο. Στους ασθενείς που ήταν διασωληνωμένοι το όφελος από την χορήγηση του acalabrutinib ήταν λιγότερο εμφανές. Οιτέσσερις από τους οκτώ μπόρεσαν να αποσωληνωθούν και δύο κατέληξαν. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η ομάδα των διασωληνωμένων ασθενών ήταν κλινικά διαφορετική καιπεριελάμβανε ασθενείς που βρίσκονταν διασωληνωμένοι γιαμεγάλο χρονικό διάστημα και εμφάνιζαν σημαντικήδυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων.

Σε δείγματα αίματος από τους ασθενείς διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα διαφόρων κυτταροκινών [όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6)], μειώθηκαν μετά τη θεραπεία με acalabrutinib. Επιπλέον οαριθμός των λεμφοκυττάρων, ενός τύπου λευκώναιμοσφαιρίων που ελαττώνεται σε σοβαρή COVID-19, βελτιώθηκε γρήγορα στους περισσότερους ασθενείς. Οι μεταβολές αυτές ήταν πιο δραματικές σε ασθενείς που δεν ήταν διασωληνωμένοι και πιθανόν σε πρωιμότερο στάδιο της νόσου, ενώ στους ασθενείς που ήταν διασωληνωμένοι οι μεταβολές ήταν λιγότερο σταθερές και σημαντικές.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης κύτταρα αίματος από ασθενείςμε σοβαρή COVID-19 που δεν συμμετείχαν στη μελέτη. Σεσύγκριση με δείγματα από υγιείς εθελοντές, διαπίστωσαν ότιοι ασθενείς με σοβαρή COVID-19 εμφάνιζαν υψηλότερηδραστηριότητα της πρωτεΐνης BTK και μεγαλύτερηπαραγωγή της κυτταροκίνης IL-6. Αυτά τα ευρήματαυποδηλώνουν ότι το acalabrutinib μπορεί να ήταναποτελεσματικό επειδή ο στόχος του, η BTK, είναιυπερδραστήρια στα κύτταρα του ανοσοποιητικού σε σοβαρή COVID-19.

Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης σχεδιάστηκεμια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινικής δοκιμή (μελέτηCALAVI), η οποία θα εξετάσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του acalabrutinib σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19.